Prof. Grzegorz Gielerak: COVID-19 wciąż podstępny - rozmowa

Ruszyła akcja szczepień. Widać jednak obawy w społeczeństwie przed jej zastosowaniem, nawet wśród personelu medycznego. Z czego one wynikają? – Przede wszystkim z poczucia, że nie można opracować bezpiecznej i skutecznej szczepionki w tak krótkim czasie, jak to się dokonało w przypadku serii szczepionek na koronawirusa, jakimi dziś dysponujemy. Osoby formułujące takie opinie zapominają, że dzisiejsze szczepionki powstały w nowej technologii platform genetycznych, która była rozwijana w okresie ostatnich 10-15 lat. 

Postęp naukowo-badawczy i technologiczny w dziedzinach takich jak choćby biologia molekularna spowodował, że dziś staliśmy się jego beneficjentami w postaci szybkiego powstania precyzyjnie zaprojektowanych szczepionek przeciw SARS-CoV-2 zawierających mRNA (kwas rybonukleinowy), który koduje oczyszczone antygeny podjednostkowe. Jednocześnie, co warte podkreślenia, zachowano wszelkie procedury dotyczące sposobu i warunków przeprowadzenia wymaganych trzech faz badań klinicznych, których wyniki są podstawą odpowiedzi na pytanie o skuteczność i bezpieczeństwo nowo zaprojektowanych medykamentów.

Kiedy możemy powiedzieć, że szczepionka jest skuteczna i bezpieczna?
– Bezpieczeństwo oraz skuteczność każdego wyrobu medycznego są dokładnie oceniane na etapie badań klinicznych poprzedzających jego dopuszczenie do użytku. W konstrukcji badań najczęściej, tak było m.in. w przypadku szczepionek na koronawirusa, tworzy się obok grupy osób szczepionych, grupę, której uczestnicy otrzymują w zaślepionej próbie substancję obojętną, niemającą wpływu na ich zdrowie – placebo. Zarówno dawka, jak i schemat szczepienia jest wyznaczany eksperymentalnie podczas badań klinicznych. Jest ona dobrana tak, aby wywołać odpowiednio silną reakcję immunologiczną gwarantującą skuteczność szczepienia przy możliwie najmniejszych działaniach niepożądanych.
Porównanie efektów działania szczepionki w tak skonstruowanych grupach badanych osób jest podstawą oceny jej skuteczności i bezpieczeństwa. Wskaźniki skuteczności osiągane w badaniach szczepionek na koronawirusa należą do jednych z najwyższych (90-95 proc.), co z kolei gwarantuje wysoką skuteczność prowadzonej z ich użyciem akcji szczepień – sztucznego budowania odporności zbiorowej. Dla porównania skuteczność szczepienia przeciwko grypie wynosi ok. 40 proc.
Otwarte pozostaje natomiast pytanie: jak długo utrzyma się nabyta w sposób czynny odporność. Udzielenie na nie wiarygodnej odpowiedzi wymaga jednak kolejnych miesięcy, a być może nawet lat obserwacji. Z kolei bezpieczeństwo szczepionki określa się poprzez częstość występowania objawów niepożądanych, ich rodzaj oraz nasilenie, odnosząc je przy okazji do zdarzeń, jakie zarejestrowano w grupie osób, które przyjęły placebo. Warto jednak pamiętać, że u osób z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności, związanymi np. z takimi stanami jak choroba nowotworowa, cukrzyca, przewlekłe choroby nerek czy immunosupresja, częściej stwierdza się nieskuteczność szczepień.

Chorują ludzie starsi i z chorobami współistniejącymi. Czy dla tych grup nie ma jednak większego ryzyka w jej zastosowaniu?
– Badania kliniczne uwzględniają próbkę populacji, która w największym stopniu odpowiada grupie osób, które chcemy poddać szczepieniu. W związku z tym, że osoby obciążone ciężkim przebiegiem COVID-19 są z założenia pierwszoplanowym odbiorcą szczepionek, to weryfikacja skuteczności i bezpieczeństwa preparatu w tej grupie była, co naturalne, jednym z celów kolejnych badań klinicznych. Znając z kolei wyniki ww. badań, z pewnością można uznać, że szczepionka jest bezpieczna w najbardziej jej potrzebującej części populacji.

Są to tzw. szczepionki mRNA. Na czym polega ich działanie?
– Aby wywołać reakcję odpornościową organizmu, należy dostarczyć informację genetyczną o wirusie w postaci np. fragmentu jego materiału genetycznego, na przykład mRNA. W przypadku SARS-CoV-2 fragment ten jest odpowiedzialny za kodowanie białka powierzchniowego patogenu, dzięki któremu wnika on do atakowanej komórki. Komórki ludzkie pod wpływem informacji genetycznej zawartej w szczepionce wytwarzają kodowane przez mRNA białko, a nasz układ odpornościowy uczy się je rozpoznawać, dzięki czemu w momencie, kiedy się z nim zetknie, jest w stanie skutecznie zneutralizować wirusa.

Czy istnieje ryzyko wszczepienia obcego genomu czy modyfikacji genomu, bo takie opinie też się pojawiły?

– Nie ma takiego ryzyka, ponieważ mRNA jest wyłącznie matrycą służącą do syntezy białka, która nie wchodzi w jakąkolwiek interakcję o charakterze modyfikacji struktury nici DNA komórek. Natomiast SARS-CoV-2 zakażający podatną osobę posiada zdolność tymczasowej modyfikacji aktywności genów, a także dokonywania trwałych przemian epigenetycznych (ekspresji genów), co skutkuje zaburzeniami funkcji narządów, takich jak serce, płuca, nerki i śledziona.

Kiedy zatem nabędziemy odporność populacyjną?
– Niezbędne do tego jest osiągnięcie odporności u co najmniej 70 proc. populacji osób podatnych. Tylko w takich warunkach transmisja wirusa zostanie na tyle znacząco ograniczona, że utraci on zdolności replikacji – powielania się – w stopniu pozwalającym na wywołanie efektu epidemicznego. W przeciwnym razie wirus cały czas będzie znajdował osoby podatne w populacji, będzie się na nie transmitował, a one będą zarażać kolejne, czyli będziemy mieli, na mniejszą skalę, cały czas tlącą się gdzieś epidemię.

Nadmierne skupienie się na szczepionkach nie rodzi ryzyka, że nie będziemy poszukiwać innych skutecznych leków na SARS-CoV-2?
– Od początku pandemii zespoły naukowe na całym świecie podjęły się trudu opracowania szczepionki oraz skutecznego na SARS-CoV-2 leku. Działania w tym zakresie prowadzone są równolegle, a samo opracowanie szczepionki nie ingeruje w jakikolwiek sposób w poszukiwania skutecznego leku na koronawirusa. Zresztą, te ostatnie prowadzone są także w kierunku badań nad aplikacją istniejących leków mających właściwości przeciwwirusowe, czego efektem jest m.in. rozszerzenie wskazań do stosowania w odniesieniu do remdesiviru.

Ostatnio jednak trwa dyskusja nad skutecznością amantadyny w leczeniu COVID-19. Środowisko medyczne jest mocno podzielone w tej sprawie.
– Co zrozumiałe, wręcz nawet oczekiwane w takich sytuacjach, stanowisko w sprawie zajęły Ministerstwo Zdrowia oraz krajowe grona eksperckie. Opinię wyraziła także Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, stwierdzając na podstawie dokonanego przeglądu światowej literatury, że nie ma dziś badań klinicznych na szeroką skalę potwierdzających z jednej strony skuteczność amantadyny w leczeniu COVID-19, z drugiej zaś bezpieczeństwo takiej terapii. Z kolei prof. Robert Flisiak, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, stwierdził wprost, że nie ma jakichkolwiek przesłanek merytorycznych do tego, aby stosować amantadynę w leczeniu COVID-19, a potencjalne sukcesy prezentowane przez lekarzy aplikujących ten lek należy przypisać nie tyle jego właściwościom klinicznym i farmakokinetycznym, ile wysokiemu procentowi przebiegów bezobjawowych zakażenia. Zbieżne z wyżej wymienionymi opinie pochodzą także od samych wirusologów, którzy analizując możliwości hamowania przez amantadynę aktywności i interakcji wirusa z komórką, nie znajdują jednoznacznych dowodów potwierdzających korzyści kliniczne wynikające ze stosowania leku u zakażonych koronawirusem chorych.

Jednak niezależnie od tych formalnych rekomendacji i dostępnych dowodów naukowych minister zdrowia polecił Agencji Badań Medycznych przeprowadzenie badań klinicznych.
– Na marginesie bieżącej sytuacji warto jednak pamiętać, że historia medycyny zna wiele niezwykłych i niespodziewanych odkryć. W 1928 roku Alexander Fleming, hodując w swoim laboratorium bakterie, przez przypadek odkrył penicylinę. Porządkując naczynia z kulturami bakterii, zauważył rozwijającą się kolonię pleśni, która zabijała bakterie. Od samego początku dostrzegał potencjał „wydzieliny” błękitnej pleśni, jednak ze względu na brak zrozumienia i wsparcia ze strony środowiska przerwał badania. Słynnym jego powiedzeniem było: „To natura wyprodukowała penicylinę, ja ją tylko odkryłem”. Zatem, czy z podobnego rodzaju sytuacją, swego rodzaju fenomenem nie mamy do czynienia także dziś, jeśli chodzi o amantadynę i wskazania do leczenia COVID-19?

Jeśli tak, to co nas powstrzymuje w dotarciu do prawdy?
– Amantadyna jest lekiem bez ograniczeń patentowych, a więc produkować może go każdy i to tanio, przez co jego popularność nie jest w interesie kierujących się zyskiem koncernów farmaceutycznych. W takich jak ta sytuacjach ocena przydatności klinicznej leków poza ustalonymi wskazaniami refundacyjnymi opiera się w zasadzie jedynie na dociekliwości medyków oraz instytucji prowadzących niekomercyjne badania kliniczne. Czasem zdarza się, że lekarz, tak jak doktor Włodzimierz Bodnar, decyduje się na własne ryzyko stosować produkt leczniczy poza wskazaniami zawartymi w jego charakterystyce, tzw. off label use. Jednak nawet, jeśli osiągnie on spektakularne rezultaty, to jest bardzo mało prawdopodobne, aby wprost stały się podstawą sformułowania nowych wytycznych stosowania leku w praktyce klinicznej. Surowe przepisy regulujące dopuszczenie leku do obrotu powodują, że podstawą takiej decyzji mogą być wyłącznie wyniki badań przeprowadzonych na odpowiednio licznej, składającej się najlepiej z kilku tysięcy osób grupie badanych, podzielonej dodatkowo na podgrupy terapeutyczne stanowiące punkt odniesienia dla osób przyjmujących testowany lek.

Co zatem stoi na przeszkodzie, by je przeprowadzić?
– Przy ocenie skuteczności amantadyny w leczeniu chorych z COVID-19 sytuacja dodatkowo się komplikuje. Mamy tu bowiem do czynienia z jednostką chorobową, w której okno terapeutyczne leczenia przeciwwirusowego jest na tyle wąskie, że w zasadzie pozbawia chorego możliwości terapii alternatywnej w przypadku niepowodzenia po podaniu testowanego leku. Zaznacza się w tym pewne podobieństwo do badań nad lekami onkologicznymi, gdzie nie stosuje się protokołów z grupami pacjentów leczonych placebo. Stąd jedynie obecność przeciwwskazań do podania lub brak dostępności leku referencyjnego, oficjalnie zatwierdzonego do leczenia COVID-19, może stanowić okoliczność uzasadniającą przeprowadzenie badania klinicznego z amantadyną w sposób gwarantujący dochowanie wymagań proceduralnych. Już sam ten fakt pokazuje, jak dużym wyzwaniem jest zaprojektowanie i przeprowadzenie badania, którego wyniki z powodzeniem mogłyby być uznane za wiarygodne z punktu widzenia wymagań określonych decyzjami refundacyjnymi.
Z pewnością wykracza ono poza możliwości logistyczno-organizacyjne pojedynczego lekarza, stanowi nawet nie lada sprawdzian dla instytucji takiej jak Agencja Badań Medycznych, która podjęła się rozstrzygnięcia jednego z najbardziej intrygujących dylematów terapeutycznych ostatnich miesięcy. Oczekiwana decyzja jest o tyle ważna, że bieżąca sytuacja – spór toczący się wokół amantadyny – zmienił postrzeganie rzeczywistości w takim stopniu, że pomimo obfitości informacji nikt nie jest dziś już w stanie dojść do sensownych wniosków. Nie przesądzając o kierunku rozstrzygnięcia, na które czeka wielu lekarzy i pacjentów, warto pamiętać, że podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych chemioterapeutyków, niekontrolowane stosowanie amantadyny niesie ze sobą ryzyko powstania szczepów opornych w drodze akumulacji mutacji zachodzących w wyniku presji selekcyjnej. Skutek w postaci osłabionej odpowiedzi na przeciwciała neutralizujące człowieka może być jedną z poważnych, niezamierzonych konsekwencji eksperymentu związanego z dowolnym użyciem leku dla przebiegu obecnej pandemii.

Jak Pan Profesor ocenia obecnie naszą strategię przeciwepidemiczną? Czy jesteśmy gotowi na trzecią falę, o której coraz częściej się mówi?
– Nie mamy innego wyjścia. Mając na uwadze fakt, że nasilone skutki epidemii dotykają dziś wiele krajów Europy, w tym sąsiadów Polski, nie widzę innego wyjścia jak aktywnie, bez jakiegokolwiek opóźnienia reagować na bieżące zmiany sytuacji epidemicznej, dostosowując do niej rodzaj i skalę obostrzeń sanitarnych.
Trzecia fala, o ile jakikolwiek sens ma używanie tego rodzaju terminologii w odniesieniu do sezonowo występującego zwiększenia zakażeń wirusowych układu oddechowego, jest dziś – w mojej ocenie – pojęciem całkowicie umownym, które wobec stosowania zasad DDM dynamicznie zmienia swoją charakterystykę w sposób adekwatny do stosowanych restrykcji. W tym kontekście decyzja o zapowiedzianym na koniec bieżącego i początek przyszłego roku lockdownie jest jak najbardziej uzasadniona i stwarza realne szanse dalszego ograniczenia skali i skutków epidemii, zachowania wydolności systemu ochrony zdrowia oraz rozpoczęcia programu powszechnych szczepień na koronawirusa. Z kolei ten ostatni punkt jest kluczowy dla całkowitego wygaszenia epidemii. Podobnie wprowadzenie programu Domowej Opieki Medycznej postrzegam jako działanie mogące realnie wpłynąć na zmniejszenie liczby zgonów z powodu COVID-19, pod jednym wszak warunkiem, którym jest powszechne uczestnictwo w nim osób zakażonych. Tylko koordynacja opieki ambulatoryjnej i szpitalnej, pozwalające maksymalnie wykorzystać wszystkie dostępne dziś opcje terapeutyczne, może zmienić ten niekorzystny, bardzo niepokojący trend, z jakim mamy do czynienia w Polsce. Jednak chciałbym to podkreślić z całą mocą, wysiłek samej służby zdrowia na niewiele się zda bez zaangażowania pacjentów umożliwiającego odpowiednio wczesne wykrycie zagrażających zdrowiu i życiu objawów, które jest warunkiem skutecznego leczenia tej tak bardzo podstępnej choroby, jaką jest COVID-19.

Dziękuję za rozmowę.
Aneta Przysiężniuk-Parys. Nasz Dziennik