C. Kieda: Nagroda Nobla 2019 potwierdza istotność badań LOMTI [film]

Laboratorium Onkologii Molekularnej i Terapii Innowacyjnych (LOMTI) Wojskowego Instytutu Medycznego prowadzi badania molekularne nad zjawiskiem niedotlenienia (hipoksji), czyli obniżonego poziomu tlenu w tkance oraz jego konsekwencji dla rozwoju chorób cywilizacyjnych jak nowotwory, choroby serca, czy cukrzyca. Jest to dziedzina badań uhonorowana w tym roku nagrodą Nobla. Struktura Laboratorium, jego wyposażenie oraz organizacja pracy są wypadkową najlepszych rozwiązań funkcjonujących w świecie.

Zobacz film

LOMTI WIM działa od 2011 roku. Jego obecna struktura, zakres działalności, w tym sposób i forma współpracy z klinikami instytutu zostały ostatecznie zdefiniowane w połowie 2018 r. jako efekt poszukiwań optymalnej formuły implementacji w WIM modelu medycyny translacyjnej. Funkcję kierownika Laboratorium pełni prof. Claudine Kieda. Pani profesor jest ekspertem w dziedzinie biologii komórkowej i molekularnej. Koncentruje się przede wszystkim na badaniach podstawowych, czyli pracach eksperymentalnych lub teoretycznych podejmowanych w celu zdobycia nowej wiedzy o podstawach zjawisk i obserwowalnych faktach bez nastawienia na bezpośrednie zastosowanie komercyjne. Jej badania dotyczą głównie molekularnych mechanizmów chorób cywilizacyjnych (w tym nowotworów) z użyciem alternatywnych metod in vitro, które odzwierciedlają warunki panujące w żywym organizmie objętym chorobą. Pod kierownictwem Prof. Kiedy Laboratorium stało się samodzielnym ośrodkiem naukowym prowadzącym badania na światowym poziomie. Ich przykładem są prowadzone przez prof. Kiedę oraz Jej zespół badania molekularne nad zjawiskiem niedotlenienia (hipoksji), czyli obniżonego poziomu tlenu w tkance oraz badaniu konsekwencji niedotlenienia dla rozwoju choroby – jest to dziedzina badań nagrodzona w tym roku nagrodą Nobla. Hipoksja jest kluczowym parametrem w wielu chorobach cywilizacyjnych, takich jak nowotwory czy cukrzyca.

W jakim wymiarze badania prowadzone w Laboratorium są zbliżone do badań nagrodzonych nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii w roku 2019 za zidentyfikowanie molekularnych mechanizmów, które regulują w komórkach aktywność genów w odpowiedzi na zmieniające się stężenie tlenu w otoczeniu?

Prof. C. Kieda: Badania prowadzone obecnie w LOMiTI uwzględniają rzeczywiste warunki, w których przebiega proces chorobowy. W przypadku guza nowotworowego musimy wziąć pod uwagę nie tylko komórki nowotworowe, ale także całe podścielisko, na które składa się wiele innych typów komórek, takie jak: fibroblasty, komórki naczyń krwionośnych, czy komórki odpornościowe oraz elementy pozakomórkowe, takie jak macierz zewnątrzkomórkowa, czy cząsteczki sygnałowe, które są pomiędzy tymi wszystkimi elementami wymieniane i służą do ich komunikacji i przebudowy tkanki. Mikrośrodowisko charakteryzują także ściśle określone warunki fizyczne, tj. trójwymiarowa struktura guza, ciśnienie wewnątrz guza, czy właśnie hipoksja. W powietrzu stężenie tlenu wynosi ok. 19%, podczas gdy w guzie nowotworowym spada nawet poniżej 1%! Hipoksja pojawia się wewnątrz guza, kiedy guz rośnie. Tlen może być transportowany na pewną niewielką odległość. Jeśli nie zostanie pobudzony proces angiogenezy, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych z już istniejących, guz będzie niedotleniony.
Jest to obserwacja, która doprowadziła tegorocznych noblistów G. L. Semenza, P. J. Ratcliffe i W. G. Kaelina do odkrycia mechanizmów molekularnych, za pomocą których komórki reagują na zmiany poziomu tlenu w otoczeniu. Zostało to podsumowane w oświadczeniu Komitetu Noblowskiego zdaniem: „how cells sense and adapt to oxygen availability” (jak komórki odczuwają i adaptują się do zmiennego poziomu tlenu). Właśnie dlatego pracownicy LOMTI oraz nasi koledzy i koleżanki z całego świata, z którymi współpracujemy, z radością przyjęliśmy informacje o wyborze Komitetu Noblowskiego. Bardzo się cieszymy, że nasze długoletnie przekonanie o ogromnym znaczeniu wpływu poziomu tlenu na wynik eksperymentów komórkowych i kwestionowanie prowadzenia badań w warunkach atmosferycznego poziomu tlenu (tzw. normoksji) znalazło odzwierciedlenie w decyzji Komitetu Noblowskiego i zostało uznane za kluczowe i fundamentalne przez światową społeczność naukową.

Jak to odkrycie wpłynie na dzisiejszą naukę?

Prof. C. Kieda: Podam Państwu prosty przykład: są w komórce geny, które ulegają ekspresji i translacji, czyli przepisaniu na białka (które później w komórce mogą pełnić bardzo różne i ważne funkcje), które są całkowicie zależne od poziomu tlenu. Wydaje się to logiczne. Jednak fakt ten był przez wiele lata zupełnie pomijany. Jest to niezrozumiałe, gdyż konsekwencje tego typu podejścia mogą nieść ze sobą szereg niebezpieczeństw, szczególnie pod względem interpretacji danych, czy dalszego wnioskowania. Można sobie łatwo wyobrazić, jakie to może mieć wpływ na efekt przeprowadzanych procedur czy zabiegów medycznych. Widzimy wyraźnie, że komórki nowotworowe odpowiadają zupełnie inaczej na różne bodźce, np. leki w warunkach normoksji niż w warunkach hipoksji. Innym słowy, protokół podawania leku ustalony w warunkach normoksji może być nieskuteczny w warunkach hipoksji, czyli takich które faktycznie występują u pacjenta i skutkować nieefektywną terapią. Zatem odkrycia tegorocznych Noblistów wymagają od społeczności naukowej na całym świecie przeanalizowania swoich danych pod kątem odpowiednich warunków tlenowych.

Jakiego rodzaju badania naukowe są kluczowe dla Laboratorium?

Prof. C. Kieda: Nasze badania mają głównie charakter podstawowy, ale mogą także mieć przełożenie kliniczne. Dotyczą bowiem procesów biologicznych związanych z niedotlenieniem i sposobów jego łagodzenia w celu zwiększenia skuteczności leczenia. Skupiamy się tu głównie na procesie angiogenezy, czyli powstawania nowych naczyń krwionośnych z już istniejących oraz starzeniu komórkowym, czyli sytuacji kiedy komórka jest żywa i metabolicznie aktywna, ale nie ulega podziałom. Okazuje się, że może mieć to kapitalne znaczenie dla wzrostu nowotworów, przerzutowaniu oraz ich oporności na terapie. I choć głównym obszarem zainteresowań LOMTI są choroby nowotworowe, w naszych badaniach wykorzystujemy także modele innych chorób cywilizacyjnych, tj: cukrzycy, chorób kardiologicznych, endometriozy oraz choroby Alzheimera.

Laboratorium prowadzi intensywną wymianę doświadczeń z innymi ośrodkami badawczymi, jak jest prowadzona obecnie współpraca i jakie są jej założenia?
Prof. C. Kieda: Współpracujemy z wieloma jednostkami naukowymi znajdującymi się m.in. we Francji (Centrum Biofizyki Molekularnej, CNRS Orleans; Instytut Gustave Roussy, INSERM, Villejuif), Niemczech (Niemieckie Centrum Badania Raka, EMBL, Heidelberg), we Włoszech (Zakład Glikobiologii, Uniwersytet Milan), czy w Izraelu (Zakład Biofizyki Instytutu Weizmanna, Rehovot). Prowadzimy także bardzo intensywną współpracę z instytutami polskimi, w szczególności z Uniwersytetem Jagiellońskim (Zakład Biotechnologii Medycznej i Zakład Biofizyki, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii), Uniwersytetem Medycznym w Warszawie (Zakład Histologii i Embriologii, Centrum Biostruktury), w Poznaniu (Zakład Diagnostyki i Immunologii Nowotworów, Wielkopolskie Centrum Onkologii) oraz PAN - Instytutem Nenckiego (z którym tworzyłam wspólnie Studium Medycyny Molekularnej) oraz Instytutem Hirszfelda we Wrocławiu (Zakład Onkologii i Terapii Eksperymentalnej). Naszymi nowymi partnerami jest też CMKP w Warszawie. Poza tym, prowadzimy badania z zespołami z Uniwersytetu Emory (Międzynarodowe Centrum Badania Malarii, Szkoła Edukacji i Rozwoju w Medycynie), Uniwersytetami Harvard (Centrum Medyczne Beth Israel Deaconness HMS, Szkołą Medyczną Harvarda, Centrum Glikonauki) i Tuft (Szkołą Nauki i Polityki Żywienia Friedmana, Uniwersytet Tuft) z Bostonu oraz z Instytutem Riken (Zakład Gliko-onkologii i Onkologii Medycznej, Międzynarodowe Centrum Raka) i Wydziałem Biologii Naczyniowej Sendai, Instytutu Rozwoju, Starzenia oraz Raka, Tohoku University z Japonii.
Bardzo zależy nam na współpracy wewnątrz WIM - realizujemy projekty razem z Zakładem Radiologii oraz nawiązaliśmy współpracę z Kliniką Okulistyki i Pracownią Hiperbarii z zamiarem składania wspólnie projektów naukowych.

Aby prowadzić badania skupiające się na najnowszych kierunkach badań naukowych trzeba stale udoskonalać potencjał badawczy, pozyskiwać nowy sprzęt i aparaturę, szkolić się. Jak w Laboratorium rozwiązujecie te kwestie?

Prof. C. Kieda: Udało nam się wyposażyć Laboratorium w większość niezbędnych urządzeń do prowadzenia badań z zakresu biologii molekularnej i komórkowej, co czyni je jednym z najlepiej zaopatrzonych laboratoriów w Polsce. Rozwijamy także nasze kompetencje biorąc udział w różnego typu szkoleniach i warsztatach. Dysponujemy wyjątkowym sprzętem umożliwiającym hodowlę komórek i tkanek w kontrolowanych warunkach tlenowych - tj. hipoksji i fizjoksji (czyli w warunkach, które panują w niezmienionych chorobowo tkankach i komórkach). Daje nam to unikatowe warunki do prowadzenia badań w środowisku odpowiadającym temu występującemu w organizmie. Wielu badaczy o tym zapomina. Chcemy, żeby nasze Laboratorium było otwarte, szczególnie dla pracowników WIM, ale też dla innych instytutów. Większość urządzeń, takich jak: komory do hodowli w różnych warunkach tlenowych, laminar, inkubator, odwrócone video-mikroskopy fluorescencyjne, cytometr przepływowy, aparaturę do PCR w czasie rzeczywistym i inny mniejszy sprzęt zakupiliśmy z pozyskanych przez nas projektów: Kościuszko z MON (1,5 mln PLN), Opus (1,5 mln PLN) i Sonata Bis (3 mln PLN) z NCN oraz innych (MNISW), w tym z projektów prywatnych.
Obecnie, aby potencjał LOMTI mógł się rozwijać w pełni, potrzebujemy wzbogacać nasz zespół badawczy - teraz tworzą go w dużym stopniu doktoranci, bardzo zdolni i aktywni ludzie. Jednak potrzebujemy więcej osób doświadczonych, które będą dalej rozwijać możliwości Laboratorium, wprowadzać nowe techniki oraz pozyskiwać i realizować duże projekty. Druga kwestia to dostęp do nowoczesnej i wyposażonej w specjalistyczny i unikatowy sprzęt, zwierzętarni przeznaczonej do hodowli i utrzymywania zwierząt. Taka zwierzętarnia pozwoli nam przeprowadzać zaawansowane badania przedkliniczne i weryfikować wyniki naszych badań in vitro. Jest to absolutnie konieczne, jeśli chcemy realnie i skutecznie połączyć badania podstawowe z aplikacyjnymi i przełożyć nasze osiągnięcia na zastosowania kliniczne w WIM.

Co jest dziś najmocniejszą stroną funkcjonowania Laboratorium? W jakim kierunku LOMITI zamierza prowadzić badania, jakie zjawiska analizować, na jakie pytania znaleźć odpowiedzi?

Prof. C. Kieda: Stosujemy zupełnie nowe podejście do prowadzenia badań. Naszą najmocniejszą stroną jest więc know-how i doświadczenie. Dzięki wcześniej prowadzonym badaniom dysponujemy już mocno zaawansowanymi modelami tzw. alternatywnymi - hodowlami in vitro, które mogą częściowo zastąpić doświadczenia na zwierzętach, ze względu na lepsze odwzorowanie zjawisk biologicznych. Metody te są obecnie testowane w Laboratorium i spodziewamy się ciekawego ich wykorzystania w różnych modelach badawczych.
Naszą kolejną mocną stroną jest dostęp do szpitala - możliwość wspólnego prowadzenia badań przez klinicystów i badaczy nauk podstawowych. Stale poszukujemy lekarzy chcących rozszerzać swoją działalność naukową o aspekty biologiczne i wydaje się nam, że jesteśmy coraz bardziej rozpoznawani w WIM. Prowadzimy już doświadczenia komórkowe we współpracy np. z dr Piaseckim z Zakładu Radiologii, w ramach jego projektu.
Mamy nadzieję, że nasze comiesięczne spotkania naukowe (w środy o godz. 13.00), na które zapraszamy znanych polskich i zagranicznych naukowców oraz wewnętrzne cotygodniowe spotkania (tzn. Journal clubs - prezentacja artykułu naukowego, w piątki o 9.00) są dobrym sposobem na rozprzestrzenianie informacji wewnątrz WIM o naszym potencjale, badaniach i otwartości na współpracę. Przy tej okazji zapraszam serdecznie wszystkich pracowników WIM do uczestniczenia w tych spotkaniach.

Tegoroczna nagroda Nobla w dziedzinie medycyny otworzyła drogę dla nowych obiecujących strategii walki z wieloma chorobami, zachęciła do jeszcze większych wysiłków, czy pomoże w odkrywaniu nowych terapii, czy poprawi zdrowie ludzi?

Prof. C. Kieda: Jestem przekonana, że tak. Przyznanie nagrody Nobla naukowcom badającym reakcję na hipoksję utwierdza nas w przekonaniu, że wybrana przez nas tematyka i podejście do badań ma istotne znaczenie. Hipoksja wpływa na bardzo wiele poważnych chorób, z którymi boryka się obecnie społeczeństwo i nasze projekty mogą się przyczynić do uzyskania nowej wiedzy o ich podstawach, a zatem wpłynąć także na opracowywanie nowych skuteczniejszych terapii.

Co będzie priorytetem przyszłych badań?

Prof. C. Kieda: Przede wszystkim zależy nam na zastosowaniu w klinice naszych dotychczasowych osiągnięć w dziedzinie badań podstawowych oraz wykorzystaniu strategii przywracającej poprawne utlenienie tkanek, normalizacji naczyń w terapii różnych chorób, np. kardiologicznych, nowotworów, cukrzycy, czy endometriozy. Chcemy współpracować z lekarzami różnych specjalności: onkologami, kardiologami, radioterapeutami i okulistami, aby opracowywać terapie łączące modyfikację mikrośrodowiska tkanki ze standardową farmakoterapią. Docelowa zależy nam na tym, aby leczenie było skuteczniejsze, a efekty uboczne - mniejsze. Bardzo dobrym przykładem jest tu radioterapia - wymaga do skutecznego działania zwiększenia ciśnienia parcjalnego tlenu, co jest problematyczne w przypadku guzów hipoksyjnych. Oferujemy rozwiązanie tego problemu przez zastosowanie naszej strategii przywrócenia właściwego utlenowania guza jako terapii uzupełniającej (adjuwantowej).

Rozmawiała: Małgorzata Złotkowska

Przeczytaj także: Interdyscyplinarność LOMTI - tutaj pojawiają się pomysły i nowe rozwiązania medyczne

Medycyna w Mundurze

C. Kieda: Nagroda Nobla 2019 potwierdza istotność badań LOMTI [film]